Appelé à Seattle par le Dr Webber, son ancien professeur, Derek Sheperd est l'un des chirurgiens les plus brillants et les plus sexy de sa génération. Une qualité qui lui vaut d'être surnommé "Dr Mamour" par ses internes. Meurtri par l'infidélité de sa femme, il vit avec Meredith une idylle presque parfaite, jusqu'au jour où Addison, son épouse, réapparaît brusquement dans sa vie. Entre pardonner à sa femme et vivre pleinement une histoire déjà bien compliquée avec Meredith, Derek choisit de sauver son mariage. En vain car sa passion pour Meredith le dévore. Sa relation avec elle s'inscrira-t-elle dans le temps ?